能否通過將傳統(tǒng)釜式工藝轉(zhuǎn)變?yōu)榱鲃踊瘜W(xué)工藝來避免？又如何解決使用固體催化劑進(jìn)行反應(yīng)，而易引起反應(yīng)器的堵塞？今天，我們就來聊聊這兩件事。 

2018年10月，康寧歐洲技術(shù)中心的科學(xué)家Clemens R. Horn博士和Janssen Research and Development的科學(xué)家一起在J. Org. Chem上發(fā)表了一篇關(guān)于可見光參與的根岸偶聯(lián)反應(yīng)的文章（DOI: 10.1021/ acs.joc.8b02358），該方法與傳統(tǒng)的根岸偶聯(lián)反應(yīng)相比有著更廣泛的應(yīng)用，能夠為藥物篩選提供更多的候選化合物。

表1.使用Corning G1反應(yīng)器對化合物4進(jìn)行條件篩選

首先，作者使用Vaportec反應(yīng)器對化合物4進(jìn)行了合成（表1），該反應(yīng)器能夠提供800 mg/h的產(chǎn)能，可以對前期的反應(yīng)工藝條件進(jìn)行篩選，但該反應(yīng)器無法滿足臨床生物研究所需的更高產(chǎn)能。因此，作者使用Corning G1光化學(xué)反應(yīng)器來對該反應(yīng)的產(chǎn)能進(jìn)行進(jìn)一步提升。

根岸偶聯(lián)反應(yīng)由兩步反應(yīng)構(gòu)成，首先固體鋅與芳基鹵代物反應(yīng)形成有機鋅試劑，然后再與鹵代物進(jìn)行偶聯(lián)形成有機鋅試劑，這一步?jīng)Q定了該反應(yīng)的整體結(jié)果。

由于有機鋅試劑在空氣中不穩(wěn)定，為了縮短反應(yīng)時間，作者使用在線核磁實時監(jiān)控有機鋅試劑的形成（圖1），并對兩步反應(yīng)的實驗裝置和在線核磁監(jiān)測系統(tǒng)進(jìn)行了整合（圖2）。

圖1.NMR監(jiān)控化合物2的形成

圖2. 初始連續(xù)流裝置示意圖

通過該實驗裝置對化合物4進(jìn)行了條件篩選（表1），將化合物4的產(chǎn)能由0.8 g/h提升到5.6 g/h（表2）。

表2.化合物4在不同反應(yīng)器中產(chǎn)能的比較

為了避免由于鋅的消耗導(dǎo)致反應(yīng)液回流進(jìn)鋅柱情況的發(fā)生，作者將反應(yīng)裝置進(jìn)行了改進(jìn)（圖3）。通過在反應(yīng)器前端加裝針閥，用來控制進(jìn)口的壓力，使其始終大于反應(yīng)器內(nèi)部的壓力，避免了反應(yīng)液回流進(jìn)鋅柱情況的發(fā)生。

圖3. 優(yōu)化后的連續(xù)流裝置示意圖

此外，通過加裝質(zhì)量流量計可以用來觀察進(jìn)入光化學(xué)反應(yīng)器之前有機鋅溶液的準(zhǔn)確流速，同時質(zhì)量流量計可以在線測量反應(yīng)液的密度。由于有機鋅溶液的密度(1.022 g/mL)高于原料溶液的密度(0.959 g/mL)，因此，在核磁不能提供有效信息時密度可以作為額外的參數(shù)。

表3.化合物8的實驗條件篩選

作者使用改進(jìn)后的實驗裝置對化合物8的合成進(jìn)行了條件篩選（表3），并使用條件6對該反應(yīng)進(jìn)行了放大，使用Corning G1光化學(xué)反應(yīng)器的產(chǎn)能相比使用Vaportec反應(yīng)器而言提高了10多倍（圖4）。

圖4.化合物8在不同反應(yīng)器下的產(chǎn)能對比

因此，該反應(yīng)在理想狀態(tài)下每天能夠提供82-270 g的產(chǎn)品，未來通過自動化系統(tǒng)可以將該工藝直接應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

小結(jié)：

作者對可見光參與的根岸偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了放大，能夠為臨床藥物試驗提供更多的潛在藥物。

該方法展示了微反應(yīng)器可以和其他形式的反應(yīng)裝置相組合，保證整個工藝的連續(xù)化。

利用在線核磁和密度對有機鋅試劑的監(jiān)測均取得了良好的效果。

康寧光化學(xué)反應(yīng)器易于放大生產(chǎn)，解決傳統(tǒng)光化學(xué)反應(yīng)放大的難題。