轉(zhuǎn)自：康寧微反應(yīng)公眾號
 

吉利德公司的廣譜抗病毒瑞德西韋（Remdesivir），針對2019新型冠狀病毒（2019-nCoV）顯示了好的療效。這一令人振奮的結(jié)果一經(jīng)報道，即刻吸引了眾多制藥企業(yè)的關(guān)注。

康寧反應(yīng)器技術(shù)作為連續(xù)流技術(shù)的*，從連續(xù)流技術(shù)的角度來看看吉利德Remdesivir的合成。

Remdesivir分子結(jié)構(gòu)

化學(xué)名：

(2S)-2-ethylbutyl2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-aminopyrrolo [2,1f] [1,2,4] triazin-7-yl)-5-cyano-3,4-dihydroxy tetrahydrofuran-2-yl)methoxy) (phenoxy)  phosphoryl) amino)  propanoate

CAS號：1809249-37-3

當(dāng)下，國內(nèi)很多藥企也紛紛將目光聚焦到了Remdesivir，不少企業(yè)和研發(fā)機構(gòu)已經(jīng)開始立項開發(fā)此藥。甚至連化學(xué)中間體商也加入了這股熱潮。

合成路線圖:

Remdesivir合成為Nature2016年報道的第二代合成方法，實驗室可放大至百克級。共6步反應(yīng)，收率分別為40%，85%，86%，90%，70%，69%，中間體6合成需要兩步，收率分別80%，39%。

Remdesivir合成路線圖

化合物3的合成

化合物3的合成是低溫有機強堿加成反應(yīng)，該步反應(yīng)收率低，放大困難。而微通道在此類反應(yīng)展現(xiàn)了很強大的優(yōu)勢，有潛力來解決這類問題。

化合物4的合成

化合物4的合成，可以用連續(xù)流的方式進行。為此，Gilead在中國也申請了（CN107074902)。該氰基化反應(yīng)，采用連續(xù)流反應(yīng)器，溫度控制在-40℃，而釜式工藝中需要降溫到-78℃。

化合物Nucleoside的合成

化合物6的合成

在化合物6的合成中，反應(yīng)先合成化合物9，該取代反應(yīng)極易發(fā)生二取代而造成選擇性降低。連續(xù)流可以精準(zhǔn)控制反應(yīng)物料摩爾比及反應(yīng)溫度，在一定程度上提高反應(yīng)選擇性。

縱觀Remdesivir合成，有多步反應(yīng)使用了低溫。而低溫反應(yīng)在工藝放大過程中，普遍存在著控制難，收率低等問題。

康寧微通道反應(yīng)器，模塊化設(shè)計，相比于傳統(tǒng)釜式反應(yīng)，具有100倍傳質(zhì)效率，1000倍換熱面積，精確控制停留時間。特別適用于非均相反應(yīng)、放熱量大、具有安全風(fēng)險以及小試工藝無法放大的反應(yīng)。

參考文獻：Nature, 2016, Doi:10.1038 /nature 17180 pages381–385

微通道連續(xù)流技術(shù)作為化工研發(fā)和生產(chǎn)的一項技術(shù)創(chuàng)新越來越受到重視。它在很大程度上改善物料的傳質(zhì)和反應(yīng)的放熱情況，提高反應(yīng)的安全性及中間體的不穩(wěn)定性，從而在反應(yīng)選擇性和收率上與傳統(tǒng)釜式反應(yīng)相比具有明顯優(yōu)勢。

當(dāng)進行有機金屬類化學(xué)反應(yīng)時，通常有兩種過程機理如下圖1所示?？刂朴袡C鋰中間體的穩(wěn)定性作為內(nèi)溫函數(shù) （IT）和停留時間（τ）

圖1. 反應(yīng)進程和準(zhǔn)絕熱的溫度分布

機理從上圖1中a）曲線可以看出在反應(yīng)進程中在親電試劑猝滅前增加芳基鋰中間體的半衰期來延長停留時間（多分鐘）。在這種情況下，混合效率起次要作用。停留時間（反應(yīng)）可以被很好地優(yōu)化，很好地轉(zhuǎn)換芳基鹵化物為相應(yīng)的芳基鋰中間體。這類反應(yīng)通?？梢栽诜磻?yīng)器中在-78°C進行放熱的鹵素和鋰的交換，然后用親電試劑在-78°C下偶合。

第二種機理是對于極快速反應(yīng)（反應(yīng)時間小于1秒），如圖1中b）曲線所示，相反側(cè)重于瞬時、高效混合和停留時間較短的反應(yīng)。在這種情況下，反應(yīng)時間是由準(zhǔn)絕熱條件下的混合時間和相變條件來決定。這種類型的操作通常在微反應(yīng)器中進行，通過快速捕獲不穩(wěn)定芳基鋰物種避免其分解。

有各種文獻報道的例子顯示在反應(yīng)時間小于1秒尺度上化學(xué)合成，如不穩(wěn)定芳基鋰中間體的生成與具有功能性親電試劑結(jié)合生成新奇，令人印象深刻的新型化學(xué)品。對于金屬有機類型的反應(yīng)，微通道連續(xù)流反應(yīng)器可以在低溫下很好地控制反應(yīng)溫度及有機鋰試劑及底物的混合。

基于微反應(yīng)器高效混合及精準(zhǔn)控制反應(yīng)溫度的優(yōu)點，可以在藥物研究的不同階段快速提供少量或批量的產(chǎn)品。

例如圖2所示，變換不同的底物，可以快速合成不同的硼酸有機物。

再如圖3所示，變換不同的親電試劑和底物，可以得到不同的偶合產(chǎn)物。

微通道反應(yīng)器可以作為一個藥物開發(fā)和批量生產(chǎn)的強有力的工具，因為其*的混合和換熱及溫度精準(zhǔn)控制的功能，為新奇藥物的開發(fā)打開了一個新的窗口。

康寧研發(fā)型反應(yīng)器平臺開發(fā)的工藝到康寧工業(yè)化生產(chǎn)無放大效應(yīng)，可以更快、更好地應(yīng)對市場的需求?？祵幑静粌H對低溫有機強堿反應(yīng)經(jīng)驗豐富，對其他類型反應(yīng)也有很好的經(jīng)驗。比如Remdesivir合成的后的一步（水解反應(yīng)），康寧在其類似底物的反應(yīng)中展現(xiàn)了很大的優(yōu)勢，收率得到了大幅度的提升。如您想了解更多成功案例，歡迎來康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司深度交流。

參考文獻：Org. Lett. 2016, 18, 3630?3633

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康寧反應(yīng)器代理：東南科儀

康寧生產(chǎn)和銷售系列微通道反應(yīng)器；

• 為客戶提供研發(fā)平臺整體方案，協(xié)助客戶進行工藝篩選和工藝開發(fā)；

• 提供連續(xù)流微反應(yīng)技術(shù)培訓(xùn)及售后服務(wù)；

• 為客戶進行研發(fā)工藝論證，提供工業(yè)化可行性方案；

• 為客戶定制工業(yè)化整體方案并加以實施；

• 為教育系統(tǒng)提供教學(xué)設(shè)備教師培訓(xùn)，提供合作交流機會；

• 為園區(qū)化工企業(yè)提供連續(xù)流技術(shù)培訓(xùn)；協(xié)助園區(qū)進行本質(zhì)安全教育；